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芭芭拉·迈尔

芭芭拉·迈尔

霍华德·休斯医学研究所的研究员和遗传学,基因组学和发展教授

实验室500万彩票官网: http://mcb.berkeley.edu/labs/meyer

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研究兴趣

我们的研究主要集中在染色体的结构及其功能之间的相互作用。染色体的开发过程中发生的动态行为,以保证基因组的稳定性和精确的细胞命运决定。我们研究了控制不同的染色体行为相互关联的分子网络:染色体数目,以确定性别的命运; X-染色体重塑剂量补偿,表观遗传过程期间实现X-染色体的压制;染色体凝聚到系绳和释放用于在生殖细胞的形成减少基因组拷贝数复制的染色体;和染色体压实控制母本和父本染色体之间的基因表达,染色体分离和重组。我们发现基因表达的发育控制是通过影响染色体结构与表观遗传后果染色质修饰来实现的。我们还设立了跨300 MYR分歧,研究性别鉴定和剂量补偿进化线虫种类靶向基因组编辑健全的程序。我们结合遗传,基因组学,蛋白组学,生物化学和细胞生物学的方法来研究模式生物这些问题 秀丽隐杆线虫, 一圆线虫,和其相关的线虫种类。

当前项目

计数染色体确定性别:X染色体之间的分子拮抗作用,常染色体信号指定线虫性

许多有机体通过区分来自两个一个X染色体染色体计数机制确定有性命运。胚胎一个X变成男性,而那些有两成女性。我们解剖的分子机制,使线虫 C。线虫 计算其性染色体辨别如何在分子信号的浓度变化不大被翻译成显着不同的发展命运。 C。线虫 相对于倍性吻合X-染色体数,套常染色体(X:一个信号)。 2倍::它与所述信号的微小差异之间高保真判别3A胚胎(比率0.67)成为男性,而3×:4A的胚胎(比率0.75)成为雌雄同体(图1)。

Meyer 图1
图1。 在x:一个性别决定信号。

我们发现,一个称为X-信号元件(xses)组的x连锁的基因通过抑制主性别决定基因开关连通的X染色体剂量 XOL-1 以累积的,剂量依赖性的方式。 XOL-1,一个GHMP激酶,在1×被激活:2A胚(1个剂量xses的)来设置阳命运但在2x压抑:2A胚胎(2个剂量xses的),以促进雌雄同体命运,包括x的激活-chromosome剂量补偿。我们还表明,常染色体的剂量是由一组常染色体信号元件(ASES),其也作用在累积的剂量依赖性方式的连通通过刺激以对抗xses XOL-1 转录。我们已经探索通过xses计数器ASES以确定性别的生化基础。体外分析表明xses(核受体和同源异型域蛋白)和ASES(叔盒和锌指蛋白)直接结合在至少5个不同位点 XOL-1 调节性DNA来抵消对方的活动,从而调节 XOL-1 转录(图2)。体内分析表明,破坏酶和XSE结合位点概括的错误调控 XOL-1 转录通过破坏同源信号元件的基因引起的。 XSE和ASE的结合位点是不同的和不重叠的,这表明该直接竞争 XOL-1 结合是不通过该xses计数器ASES的机制。相反,xses可能通过招募与诱导转录相反状态倒数活动的辅助因子拮抗ASES。在x:平衡因此通过在单个启动子进行多种拮抗分子相互作用连通部分,揭示了如何在X小差别:a值可引发不同的性命运。我们目前正在寻找潜在的共激活因子和辅阻遏和引向理解x的演变努力:跨线虫种类的信号。

虽然大多数xses抑制 XOL-1 通过调节转录,一个XSE,一种RNA结合蛋白,阻遏 XOL-1 通过结合到一个可变剪接的内含子和阻断其正确剪接,从而产生一个非功能性的转录物具有符合读框的终止密码子(图2)。压制此第二层提高了计数过程的保真度。

包括竞争xses和ASES一个性信号的概念出现,作为水果理论飞一个世纪以前,它后来成为教科书中根深蒂固。讽刺的是,近期其他工作表明蝇性信号不适合这种简单的模式,但我们的工作表明蠕虫信号一样。

Meyer 图2
图2。 模型描绘xses和ASES之间的分子的拮抗作用,其确定性别。

X-染色体剂量补偿:经由分子机器压制X染色体。

使用性染色体决定性别的命运生物进化而来称为剂量补偿,以两性之间平衡的X染色体基因表达的基本,广染色体监管过程。对于剂量补偿策略蠕虫不同哺乳动物,但总是一个复杂的调控是针对某一性别的X染色体沿着整个染色体调控转录。剂量补偿期间的X染色体表达的遗传,调节是示例性的用于解剖基因表达的在大的染色体领土坐标调节和染色体结构的在调节基因表达中的作用。

我们所定义的 C。线虫 剂量补偿复杂的(DCC)和显示它是同源的集缩,保守蛋白复合物介导的压实,分辨率和从酵母有丝分裂和减数分裂的染色体对人体的偏析(图3)。的DCC结合于雌雄同体的两个X染色体减少一半转录(图3)。衰减少的表达杀死雌雄同体。最DCC集缩亚基还通过参加其他两个不同的集缩复合控制有丝分裂和减数分裂染色体的结构和功能(图3)。不仅具有集缩的DCC笼络亚基以控制基因的表达,它增选从MLL /指南针络合物,组蛋白修饰络合物,亚基帮助招集缩亚单位,以 雷克斯 站点。

我们发现DCC集缩亚单位特地找来通过触发结合性别特异性DCC亚基雌雄同体X染色体 式作用于X的调控元件,称为 雷克斯 和 DOX 站点。 雷克斯 位点(x上招募元素)使用DNA基序高度富集于X染色体招募DCC在自主序列依赖性方式。在DCC利差 DOX (依赖于x)的位点,其驻留在活性基因的启动子和鲁棒仅链接到当结合DCC 雷克斯 站点。

Meyer 图3
如图3所示。 具有可互换亚基生物化学不同集缩复合控制染色体
整个结构 C。线虫 发展。

通过组蛋白脱甲基酶h4k20me X-染色体构象和抑制的动态控制。

我们最近发现,DCC亚基DPY-21有一个组蛋白去甲基化酶活性,负责h4k20me1对在DCC结合XX胚胎X染色体的选择性富集。 X射线晶体学和DPY-21的生物化学测定揭示的十文字Ç组蛋白去甲基的新型亚家族,其将h4k20me2到h4k20me1。在通过基因组编辑体内脱甲基酶活性的失活的选择性消除x上h4k20me1富集,升高的x连锁基因的表达,减少的x染色体压实,以及通过削弱TAD边界破坏X-染色体拓扑。这些发现,除其他外,表明染色质修饰对高阶染色体结构中的基因表达的远距离调控直接影响。

h4k20me1也丰富了哺乳动物失活的X染色体上,但这种丰富的哺乳动物转录沉默中的作用尚不清楚,也不是可以选择性试剂来测试它的作用。我们表明,DCC亚基的小鼠同源物,也有h4k20me2去甲基化酶活性。因此蠕虫系统适用于理解组蛋白修饰在哺乳动物中的作用巨大潜力。

出乎意料的是,DPY-21同伙与常染色体但生殖细胞的不X染色体在DCC无关的方式来丰富h4k20me1和促进染色体压实。因此,DPY-21是开发独特的生物学功能中利用,可适应的染色质调节器。在这两种体细胞和生殖细胞,h4k20me1富集调节3D染色体结构来执行这些功能(图4)。

Meyer 图4
如图4所示。 DPY-21是开发不同的生物功能中利用,染色质调节器。 DPY-21的晶体结构和生化活性揭示了新颖h4k20me2十文字Ç脱甲基酶。在体细胞中,DPY-21丰富了X染色体h4k20me1到抑制基因表达。 h4k20me1富集控制X染色体的高级结构。在生殖细胞,DPY-21丰富了在DCC-独立方式紧凑常染色体常染色体h4k20me1。

集缩驱动的剂量补偿过程中的X染色体的拓扑结构的重塑。

一个基因组的三维组织在调节基因表达中起关键作用,但知之甚少的机械和确定高阶染色体结构的机制。参与 善意 在剂量补偿与我们观察到远处的DCC行为调节基因表达一起集缩亚基建议DCC可能改变X染色体的拓扑结构,以广减少基因表达的染色体。

使用全基因组染色体构象捕获技术原位杂交和RNA测序(与作业德克尔的实验室合作在Ú。份。伍斯特)与单细胞荧光比较染色体结构和基因表达在野生型和剂量补偿 - 有缺陷的胚胎,我们发现,DCC重塑雌雄同体的X染色体成一个独特的,性别特异性空间构象,由常染色体不同,使用其最高亲和力 雷克斯 网站以促进跨X长程相互作用。剂量补偿的X染色体由自我相互作用的结构域(〜1 MB)相似的哺乳动物拓扑相关联的域(TADS)的。在X TADS有较强的界限,更经常的间距比那些常染色体。 x上许多点点界最高亲和力一致 雷克斯 网站,而这些边界变得减弱或在缺少DCC结合的突变体丢失,造成X的结构,表现得像是常染色体。这些结果预测,缺失内源性的 雷克斯 网站在DCC依赖的边界应该扰乱边界。作为预测的,cas9介导的缺失 雷克斯 网站大大缩水的边界,进一步表明剂量补偿过程中的X染色体的拓扑结构的集缩驱动的重塑。因此,集缩充当重组相间染色体,并由此调节基因表达的关键结构元件。被称为前我们的工作,没有分子触发或一组DNA结合位点,使高等真核生物的TAD结构相当强烈的影响。我们的剂量补偿的X染色体的拓扑的理解提供的沃土破译高阶染色体结构和基因表达的染色体宽调节(之间的详细关系的机理图5)。

Meyer 图5
图5。 DCC调节X染色体的空间组织。

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最后更新2019年1月23日